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生物标志物筛选:提高化学遗传毒性试验的准确性

放大字体  缩小字体 发布日期:2018-01-11
核心提示:一个国际研究小组已经开发出了一种体外转录的生物标志物,可以预测,高达90%的准确率,无论一个药物候选药物或其他化合物是否有可能导致可能导致癌症的细胞损伤类型。TGx-DDI生物标志物由64个转录基因组成,它们反映了DNA损伤导致的细胞应激反应。
   一个国际研究小组已经开发出了一种体外转录的生物标志物,可以预测,高达90%的准确率,无论一个药物候选药物或其他化合物是否有可能导致可能导致癌症的细胞损伤类型。TGx-DDI生物标志物由64个转录基因组成,它们反映了DNA损伤导致的细胞应激反应。与目前的基因毒性实验不同的是,TGx-DDI小组能够区分出具有潜在致癌性的dna损伤化学物质和高水平细胞可能对细胞有毒害作用的化学物质,而不是在体内造成致癌风险。
 
  研究人员由阿尔伯特·j·福纳斯(Albert J. Fornace)领导,他是医学博士。他是乔治敦大学医学院生物化学和分子与细胞生物学、肿瘤学和放射医学系的教授,在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上报道了TGx-DDI生物标志物的开发和验证。
 
  “与较早的测试相比,我们的方法能够非常准确和高水平地筛选导致DNA损伤的化合物,并可能导致人类癌症,”Fornace教授说,他同时也是乔治敦大学Lombardi综合癌症中心的成员。该小组的论文题为“开发和验证一个高通量的转录生物标志物,以解决21世纪的遗传毒理学需求。”
 
  基因毒性会导致基因的改变和不稳定,从而导致癌症,因此基因毒性测试是评估实验药物和工业或环境化学品安全性的关键因素,作者解释说。然而,对于改进、准确和可靠的基因毒性分析,有一个“关键需求”。目前的检测,尤其是哺乳动物细胞化验,灵敏度高,但特异性较低。这意味着他们可能会产生高比率的“不相关的阳性结果”,或者是阳性的体外结果,不会转化为体内致癌的实际风险。假阳性结果通常要求动物进行昂贵且耗时的后续试验。“这些‘积极’的发现很多不是由最初的DNA损伤引起的,而是由细胞毒性或其他非基因毒性机制引起的,”作者评论道。如果动物试验不可行,或者只是太昂贵,那么有前景的药物化合物或化学物质可能会被从进一步的开发中撤回。
 
  在实践中,缺乏准确的、高通量的基因毒性评估测试是开发新药和化学药品的主要瓶颈。报告作者指出:“对CD(染色体损伤)的阳性发现的高发病率的化学物质,在体内不能复制,这是行业和监管机构相当关注的问题。”“由于广泛的基于机制的分析是不可用的,目前采用的后续方法是费力和耗时的,因此需要实验性的方法来进行基于机制的风险评估。”
 
  为了解决这一问题,乔治城大学的团队与美国的科学家合作。德国和加拿大开发了一种转录本生物标志物的方法,以区分DNA损伤诱导(DDI)剂和非DDI剂。他们建立了一个参考数据库,包含28个模型代理的全球基因表达谱,它们展示了一系列已知的有毒机制。从这个参考数据集,他们得到了一个转录的生物标记,TGx-DDI,可以区分DDI化学物和非ddis。
 
  该生物标志物首次在乔治城大学的研究人员实验室和外部实验室中进行测试,在不同的细胞培养模型中进行测试,并使用不同的平台。然后,研究小组利用该系统测试了45种不同的化学物质,这些化学物质具有不同的作用机制,其中包括10种化学物质,这些化学物质在体外CD测定中产生了不相关的结果。
 
  所有已知的DDI试剂都对TGx-DDI生物标志物检测呈阳性,所有已知的非致癌化学物质,对基因毒性都是阴性的,检测结果为阴性。重要的是,在传统的实验室基因毒性测试中,90%的结果都是阴性的,但这并不代表患癌症的风险。“总的来说,我们的研究结果表明,在基因毒性试验中应用生物标志物可以显着提高在染色体损伤检测中去除不相关阳性的效率,”研究人员说。

  他们认为TGx-DDI生物标志物可以作为药物和环境/工业化学品评估协议的一部分提供关键的安全数据。他们写道:“在药物评估中,通过体外哺乳动物细胞染色体损伤的阳性结果,生物标志物提供了对这些阳性结果在Ames和vivo测试中消极的发现的相关性。”“我们的研究表明,TGx-DDI转录组生物标志物的应用将为目前的药物基因毒性测试提供重要的价值,因为它减少了体外和体内测试中复杂的后续实验的需要,并简化了动物实验的需要。”
 
  作者计划,他们的转录生物标记方法可以与目前的基因毒性试验并行使用,并且可以被开发来取代标准的化验方法,同时也可以为有毒化合物引起的分子反应提供更多的见解。“具体地说,使用TGx-DDI生物标志物的积极反应表明,细胞产生了足够的DNA损伤,并通过DNA损伤反应信号(包括p53)启动了转录DNA损伤反应,”他们写道。生物标志物也可以减少动物实验的需要。“考虑到由于成本或最近的立法,许多化学制剂无法通过动物测试来评估,TGx-DDI方法解决了一个重要的需求。”
 
  鉴于TGx-DDI生物标志物仅包含64个基因,可以为自动化的高通量筛选应用程序开发。“我们的目标是继续开发和使用这种生物标志物,以简单、便宜和快速的方法,可以很容易地融入到化合物和化学系列的安全性评估中,以鉴定与病毒基因毒性相关的基因毒性作用。”
 
 
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