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FSHW:秀丽隐杆线虫高尿酸模型

放大字体  缩小字体 发布日期:2019-05-15
核心提示:以血液中的高尿酸(UA)水平为特征,伴有关节和肾脏中尿酸盐晶体沉积症状的高尿酸血症是许多疾病的关键风险因素,如痛风性关节炎、尿酸性肾结石、心血管疾病、肾脏疾病和高血压。
   以血液中的高尿酸(UA)水平为特征,伴有关节和肾脏中尿酸盐晶体沉积症状的高尿酸血症是许多疾病的关键风险因素,如痛风性关节炎、尿酸性肾结石、心血管疾病、肾脏疾病和高血压。来自不同国家的流行病学研究表明,过去几年中高尿酸血症的发病率急剧增加。在医学上,降低UA的分泌(例如别嘌醇)和增加排泄(例如丙磺舒、苯溴马隆等)是高尿酸血症治疗的两种主要方法。然而,目前用于这两种方法的药物会对人体产生严重的副作用,如过敏、过敏反应和肾病。因此,寻找新策略和开发用于高尿酸血症治疗的新型且更安全的药物已变得越来越重要。为实现这一目标,建立一种稳定而有效的高尿酸模型是必不可少的。
 
  秀丽隐杆线虫已被用于作为人类疾病模型多年。已经在秀丽隐杆线虫中鉴定了约60-80%的人类基因同源物和不同人类致病基因的配对物。此外,诸如较短的生命周期和寿命的属性都可以使其成为药物筛选的关键模型,例如生命周期为3.5 天,在20 ℃下寿命为约3 周。
 
  然而,据研究人员所知,之前还没有建立基于秀丽隐杆线虫的高尿酸血症模型。因此,本研究的总体目标是在秀丽隐杆线虫中构建合理有效的高尿酸血症模型,以更好地促进用于高尿酸血症治疗的新型安全药物的开发。
 
  在最新一期的《Food Science and Human Wellness》中,来自天津科技大学食品营养与安全国家重点实验室的Zhenjing Li、Yibin Xue、Nifei Wang和Changlu Wang*等人在秀丽隐杆线虫中建立了实验性高尿酸模型。研究人员使用次黄嘌呤、腺嘌呤、黄嘌呤和尿酸来处理秀丽隐杆线虫,然后通过别嘌醇评估具有高尿酸血症的秀丽隐杆线虫。在用黄嘌呤(0.25 mg/mL,18 h)处理正常的秀丽隐杆线虫后获得高尿酸血症秀丽隐杆线虫。对于高尿酸秀丽隐杆线虫,尿酸水平(p <0.001)以及较低的药物损害(p> 0.05)均有统计学意义上的显着增加。此外,该模型被证明可以保持高尿酸水平长达12  小时。并且在给药别嘌醇(0.25 mg/mL,12 小时)后,高尿酸秀丽隐杆线虫的尿酸显着降低了15%。此外,高尿酸秀丽隐杆线虫中的黄嘌呤氧化酶活性在统计学上显示出显着的增加(p <0.001),这导致尿酸含量升高。在简单的黄嘌呤处理后,研究人员在秀丽隐杆线虫中建立了具有低药物损伤、高效率和稳定性的高尿酸模型。
 
  讨 论
 
  大多数哺乳动物可以产生尿酸酶来分解尿酸,但人类由于缺乏对应基因而缺乏这种能力。因此,尿酸成为嘌呤代谢的最终代谢产物,并且只能通过人体肾脏代谢。在包括啮齿动物在内的其他哺乳动物中,尿酸通过肝脏中的尿酸酶降解为尿囊素。通过注射或喂食氧嗪酸钾(尿酸酶抑制剂)诱导的高尿酸血症小鼠或大鼠已被用于筛选尿酸降低类药物化合物来抑制XO或尿酸转运蛋白。然而,因为两种啮齿动物的尿酸代谢与人类完全不同,所以很难阐明低尿酸效应的机制。基于基因敲除技术的尿酸酶基因缺失小鼠的构建可以很好地模拟人类的尿酸盐代谢。但是目前很难推广基因工程小鼠,因为它具有很多缺点,例如成本高、技术瓶颈、老鼠死亡率高等等。鸟类与人类尿酸盐代谢相一致,如鸡和鹌鹑,也可用于富含嘌呤或尿酸盐的饮食来诱导高尿酸血症,但是其含有包括重复性差和给药困难等在内的许多缺点。
 
  秀丽隐杆线虫一直是研究包括发育、衰老和一系列病理状况等各种生物过程的有力工具。对于这项研究,此处有几个选择秀丽隐杆线虫建立高尿酸模型的原因。一方面,秀丽隐杆线虫中没有尿酸酶(其也不存在于人体的尿酸代谢中)。另一方面,由于是在液体培养或琼脂平板中饲养和管理秀丽隐杆线虫,从而节省了大量的时间和成本,因此简单快速。此外,仍没有秀丽隐杆线虫作为高尿酸血症模型的研究。在本研究中,通过在液体培养物中仅仅进行黄嘌呤处理(0.25 mg/ mL,18 h)后,从而在秀丽隐杆线虫中建立了具有低药物损伤、高效率和稳定性的高尿酸模型。并且还可以预见,可以通过基因工程建立高尿酸性秀丽隐杆线虫模型以阐明秀丽隐杆线虫中尿酸盐转运的分子机制。然而,这还有很长的路要走。
 
  为了治疗高尿酸血症和痛风,已经构建了一种具有改善的XOD的新型秀丽隐杆线虫高尿酸模型,用于筛选完美的降尿酸药物。
 
 
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