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FSHW-细胞色素P450单加氧酶介导的类花生酸途径:饮食脂肪酸消耗与结肠癌风险之间的潜在机制联系

放大字体  缩小字体 发布日期:2020-01-13
核心提示:人类对亚油酸(18:2ω-6)的消耗量很高。动物实验表明,过量摄入亚油酸会增加氧化偶氮甲烷诱导的结肠肿瘤发生,但是,过量亚油酸对人类结肠癌的影响尚无定论,因此难以建议亚油酸饮食摄入量。
   人类对亚油酸(18:2ω-6)的消耗量很高。动物实验表明,过量摄入亚油酸会增加氧化偶氮甲烷诱导的结肠肿瘤发生,但是,过量亚油酸对人类结肠癌的影响尚无定论,因此难以建议亚油酸饮食摄入量。了解亚油酸在结肠肿瘤发生中的分子机制可能有助于阐明其对健康的影响,并有助于基于机制的预防结肠癌。最近的研究表明,细胞色素P450单加氧酶介导的类花生酸途径在结肠癌中上调,并在其发病机理中起关键作用,并且可能有助于饮食中亚油酸和ω-3脂肪酸对结肠肿瘤的形成。马萨诸塞大学安姆斯特分校的Weicang Wang、Jianan Zhang、Guodong Zhang在这篇综述中,讨论了有关细胞色素P450单加氧酶在脂肪酸代谢中的作用及其在结肠炎症和结肠癌中作用的最新研究,并且帮助阐明膳食脂肪酸对健康的影响。
 
  Introduction
 
  富含亚油酸的植物油产品(例如玉米、大豆和低芥酸菜子油,以及油炸食品、色拉调料和蛋黄酱)在美国的消费量很高。饮食中亚油酸高摄入量对人体健康的影响存在争议,多项动物实验表明,过量摄入亚油酸会加剧氧化偶氮甲烷(AOM)诱导的结肠肿瘤发生,表明其对结肠癌存在不利影响。流行病学研究显示高饮食量的亚油酸摄入与结肠炎和结肠癌的风险增加相关。值得注意的是,欧洲癌症与营养前瞻性研究(EPIC)表明,大量摄入亚油酸会使结肠炎的风险增加一倍,并且可能导致约30%的溃疡性结肠炎病例。然而,亚油酸对人类结肠癌和结肠炎症的影响尚无定论,因此很难就亚油酸的最佳摄入量提出饮食建议。探索亚油酸对结肠癌发生的分子机制可能有助于阐明其健康作用,确定易过量摄入亚油酸的群体,并促进基于机制的预防结肠癌策略的发展。
 
  对于包括亚油酸在内的饮食中多不饱和脂肪酸(PUFA)对健康影响的广泛认知是,PUFA可以通过酶代谢产生脂质介体,脂质介体是有生物学作用的脂质信号分子,对许多人类疾病的发病机制起着关键作用。饮食摄入的PUFA会部分掺入膜磷脂中。受到炎症等细胞刺激后,掺入膜的PUFA由磷脂酶A2(PLA2)释放,生成自由形式的细胞内PUFA,然后由一系列酶转化以生成脂质介体。PUFA代谢参与了三种主要的酶促途径:环氧合酶(COX),脂氧合酶(LOX)和细胞色素P450。COX途径将PUFA转化为前列腺素,而前列腺素是炎症和疼痛的主要介体。LOX酶产生羟基脂肪酸和白三烯,它们主要是促炎性介质,在诸如哮喘等炎性疾病中起关键作用。细胞色素P450单加氧酶将PUFA转化为相应的环氧脂肪酸(EpFA)。例如,细胞色素P450单加氧酶对亚油酸代谢,产生9,10-和12,13-环氧十八碳烯酸(EpOMEs)两种区域异构体,以及花生四烯酸通过细胞色素P450单加氧酶产生环氧二十碳三烯酸(EET),其中5,6-、8,9-、11,12-和14,15-EET四种区域异构体。这些EpFA通过可溶性环氧化物水解酶(sEH,由Ephx2编码)代谢,生成相应的脂肪酸二醇。多种膳食PUFA,包括亚油酸、ARA、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、双高-γ-亚麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸,是这些PUFA代谢酶的底物,这导致形成的大量脂质介体具有不同的化学和生物学特性。
 
  许多脂质介体通过直接结合特定的G蛋白偶联受体(GPCR)起作用,并且具有调节许多重要的生物学过程(包括炎症和血流)的作用。例如,细胞色素P450单加氧酶(主要是CYP2C和CYP2J亚家族)对DHA代谢产生环氧十二碳五烯酸(EDP),与母体脂肪酸DHA相比,它们具有更强的生物学活性。EDP可以使猪的冠状动脉微血管扩张,其EC50值范围为0.5~24 pmol/L,相比之下,DHA只能使≥1μmol/L的冠状动脉微血管扩张。由于脂质介体的强大生物学效应和作用方式,脂质介体的组织概况更有可能是预测膳食PUFA摄入健康结果的生物标志物。阐明饮食性PUFA对健康的影响所需的特定PUFA代谢途径和代谢产物将极大地促进PUFA生物标志物的发展,从而促进饮食性PUFA的优化使用,并以此预防疾病。此外,编码PUFA代谢酶基因的多态性可能会影响PUFA代谢,导致组织中脂质介体的水平发生变化并改变对PUFA补充剂的生物学反应。这些信息将帮助我们更好地设计人体试验,以验证饮食中PUFA的生物学作用。
 
  虽然先前PUFA代谢的机理研究集中于COX和LOX途径,但对细胞色素P450途径的作用尚不清楚。最近的研究支持结肠癌中细胞色素P450单加氧酶途径被上调,并且在其发病机理中起着至关重要的作用。此外,研究还表明,细胞色素P450介导的饮食亚油酸向EpOMEs的转化可能有助于细胞色素P450单加氧酶促进结肠肿瘤的发生。
 
  Conclusion
 
  结肠癌是一个重大的公共卫生问题,据估计,在美国每年发生140,250例新病例和50,630例死亡,使结肠癌成为美国第三大最常见的癌症类型和第二大癌症死因。更好地了解饮食中食用PUFA与结肠癌风险之间的分子联系可以帮助制定预防结肠癌的安全有效策略,从而对公共卫生产生重大而积极的影响。
 
  最近的研究支持细胞色素P450单加氧酶途径可能在介导ω-6 PUFA与ω-3 PUFA对结肠癌的相反作用中起关键作用。研究表明,ω-6系列细胞色素P450代谢产物,包括ARA衍生的EET和亚油酸衍生的EpOMEs,可促进结肠癌和其他潜在癌症的肿瘤发生。相反,ω-3系列细胞色素P450的代谢产物,特别是DHA衍生的EDP,可有效抑制血管生成、肿瘤生长和肿瘤转移。细胞色素P450单加氧酶途径的进一步探索可以帮助我们阐明饮食性PUFA对健康的影响。
 
  分子病理流行病学的最新进展表明,饮食、免疫反应和肠道微生物等各种外源性和内源性因素将共同影响结肠癌的发生。实际上,ω-3 PUFA摄入与降低大肠癌风险的关联与肿瘤组织中的调节性T细胞增加有关,而非调节性T细胞密度降低。另外,肠道微生物的失调也可通过增加促炎反应来促进结肠肿瘤的发生。例如,当肿瘤组织中存在肠核梭杆菌时,摄入富含红色和加工肉类的西方饮食会增加患大肠癌的风险,而无核梭杆菌时则没有风险。已经发现,核梭杆菌通过下调抗肿瘤T细胞介导的适应性免疫和激活结肠癌细胞中E-钙黏蛋白/β-连环蛋白信号通路来促进结直肠癌发生。需要更多的研究来进一步阐明宿主细胞色素P450单加氧酶途径与肠道微生物群(如核梭杆菌Fusobacterium nucleatum)之间的相互作用,从而调节结肠癌的免疫应答和发展。
 
 
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