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母乳成分影响婴儿肠道屏障功能的研究进展

放大字体  缩小字体 发布日期:2020-06-24
核心提示:母乳作为婴儿出生后6 个月内的完全营养来源,其生物功能与婴儿健康息息相关。母乳成分对婴幼儿降低感染和促进婴幼儿消化道(尤其是肠道)屏障分化成熟的作用已经得到了数十年的研究和探索。
   母乳作为婴儿出生后6 个月内的完全营养来源,其生物功能与婴儿健康息息相关。母乳成分对婴幼儿降低感染和促进婴幼儿消化道(尤其是肠道)屏障分化成熟的作用已经得到了数十年的研究和探索。随着人们对先天免疫机制的不断认识,母乳成分对多种婴幼儿疾病的治疗作用和对肠道屏障的保护和促进作用得到了进一步研究。
 
  肠道屏障是人体与外部环境接触较为广泛的一个部分(面积达200~300 m2),通过组织、细胞和信号分子 对整个机体的先天免疫系统起作用,对宿主防御至关重 要。肠道屏障可分为先天免疫和适应性免疫两大类。其中先天免疫是在婴儿出生时就存在的,能够起到部分免疫作用;而适应性免疫系统在婴儿时期尚未成熟,需要 后天的免疫反应不断形成记忆。
 
  婴幼儿肠道屏障的建立和成熟对后天的健康有巨大影响。新生儿从子宫进入外界环境并接触抗原,迫使胃肠道迅速适应,并履行其免疫职责。但是新生儿的适应性免疫系统发育不全,不能发挥特异性免疫反应,导致严重感染的风险增加。母乳的独特成分构成涵盖了婴儿在出生后6 个月内的所有营养和免疫发育需求。因此,众多学者针对母乳成分对婴儿肠道屏障的影响及其机制展开了广泛而深入的研究。基于此,东北农业大学食品学院的张琦敏、倪娓娓和李艾黎*等人综述了母乳中的多种生物活性成分在婴幼儿先天免疫和肠道屏障发育中的作用机制。
 
  1 母乳低聚糖
 
  母乳低聚糖(HMO)是由短链和长链寡糖结构构成的一类复杂的非共轭聚糖,是人乳中第三大固体成分。人初乳中HMO含量约为20~25 g/L,随着成熟稳定至10~15 g/L,超过蛋白质的总量,比牛乳中低聚糖的浓度高出100~1 000 倍。近期研究发现,HMO在促肠道上皮层成熟及调节免疫分子表达中也具有重要的生物功能。因此,HMO在促进婴儿肠道屏障功能中发挥重要作用。
 
  1.1 HMO促进肠上皮层成熟
 
  HMO具有调节IEC凋亡、增殖和分化的作用,同时可以改变肠上皮细胞基因表达,导致细胞表面糖原的改变。HMO可能促进肠道成熟,并有助于新生儿胃肠道上皮屏障的完整性。
 
  1.2 HMO影响免疫信号分子
 
  除直接调节肠上皮细胞分化成熟外,HMO干预先天免疫的分子机制也得到了广泛的研究。其中,HMO介导凝集素受体和Toll样受体干预免疫为解释HMO的免疫影响提供了重要的参考。
 
  1.2.1 HMO干预凝集素信号
 
  唾液酸化的HMO能够通过结合免疫球蛋白样凝集素(Siglecs)降低其信号,参与免疫细胞的调节作用,其机制如图2所述。具有调节免疫反应功能的凝集素还包括半乳糖凝集素(galectins)家族,是由胃肠道免疫细胞和人胃肠道上皮细胞产生的糖结合蛋白。其信号通过与β-半乳糖基的低聚糖的结合发生变化,参与多种生理和病理过程,包 括调节免疫细胞稳态和炎症。因此含β-半乳糖基的HMO作为配体结合半乳糖凝集素调节细胞免疫的分子机制可能作为HMO调节婴幼儿先天免疫的另一方向。另外,以DC特异性细胞间黏附分子-3-非整合素(DC-SIGN)为代表的c型凝集素能够结合HMO,直接与DC相互作用。
 
  1.2.2 HMO干预Toll样受体通路信号
 
  HMO调节免疫的机制还表现在调节细胞的Toll样受体(TLR)信号表达中。如图3所示,特定的HMO结构已经被证实可以调节TLR表达,如唾液酸内酯、半乳糖基乳糖或LNFP III可能是TLR的配体。例如,TLR-3信号似乎被α3-半乳糖基HMO特异性抑制,3’-FL、2’-FL能够调节TLR-3并产生抗炎作用;此外,2’-FL通过抑制TLR-4缓解炎症反应。
 
  2 母乳脂质
 
  传统意义上,乳脂提供了婴儿所需50%的热量,是 母乳中主要的供能物质。母乳是一种天然的水包油乳剂,而乳脂肪球(MFG)是其中一个重要的组分,因其高度复杂的结构和变量组成在婴儿配方奶粉中难以合成。近年来,许多动物和临床实验证实了母乳脂肪球和长链多不饱和脂肪酸在肠道屏障功能方面的重要作用。
 
  2.1 母乳脂肪球膜
 
  MFG的形成始于三酰基甘油(TAGs)构成的乳脂微粒,乳脂微粒从乳腺肺泡上皮细胞的内质网中通过泌出,形成包围磷脂单层的胞质脂滴(CLD)。迁移CLD的上皮细胞以胞吐的形式将其传递到母乳中,同时为CLD进一步增加外围双分子层,形成成熟的脂肪球膜(MFGM)。
 
  SM是MFGM中占主导地位的鞘脂类物质,与奶畜乳相比,SM在人乳中的含量要高得多。在婴幼儿消化道中,SM消化产生神经酰胺、鞘氨醇和鞘氨醇-1-磷酸(S1P)。S1P是质膜G蛋白的良好偶联受体。
 
  2.1.1 母乳脂肪球膜促进肠道上皮层发育
 
  MFGM在促进肠道结构发育和肠道上皮细胞分化中起到重要作用。MFGM是极性脂质载体,其消化产物对新生儿肠的形态和功能发育至关重要。MFGM是神经节苷脂进入新生儿肠道的唯一来源,降低幼鼠肠细胞膜胆固醇与神经节苷脂的比值。MFGM在调节炎症细胞因子方面也具有生物活性。神经节苷脂可通过降肠道细胞的胆固醇含量,破坏膜微区结构,抑制促炎因子的生成。MFGM对肠道屏障发育的功能还表现在SM及其代谢 产物对婴儿肠道血管系统的促进功能,以满足胃肠道发 育时期的高代谢需求,从循环方面影响肠道的成熟。
 
  2.1.2 母乳脂肪球膜调节固有层细胞免疫
 
  SM及其代谢产物在调节免疫信号分子及细胞免疫中的重要价值已经被部分研究证实。在细胞免疫过程中,B细胞产生IgA的过程受到S1P信号和S1P受体1(S1P1)的调控表达;参与产生先天免疫系统非特异性抗体的腹膜B1细胞需要S1P和S1P1的结合才能迁移到肠道上皮细胞;上皮内T淋巴细胞某些亚型的出现依赖于S1P;S1P还参与T淋巴细胞、树突状细胞、巨噬 细胞和肥大细胞的迁移(T细胞迁移过程见图4)。因此S1P与新生儿的肠道免疫成熟密切相关,有助于改善新生儿(尤其是早产儿)淋巴细胞过少、巨噬细胞和树突状细胞功能不全的细胞免疫环境,但目前鲜有报道证实母乳中SM代谢产生的S1P能够直接改善新生儿肠道免疫。
 
  2.2 多不饱和脂肪酸
 
  TAG的主要水解产物为脂肪酸,其生理功能主要由必需脂肪酸和长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)体现,即亚油酸(C18:2n-6)和α-亚麻酸(C18:3n-3)的伸长和进一步去饱和衍生物。人乳n-6侧的主要定量LC-PUF A为亚麻酸(C20:3n-6)和花生四烯酸(C20:4n-6)(AA),对应的n-3侧为二十碳五烯酸(EPA)(C20:5n-3)和二十二碳六 烯酸(DHA)(C22:6n-3)。
 
  LC-PUFA(特别是AA与EPA)能够调节脐带血细胞因子、调节性T细胞和TLR功能,干预婴幼儿先天免疫。LC-PUF A对炎症和免疫的影响有两种机制——细胞膜结 构的改变和二十烷酸生产的调节,两者都是由炎症和免 疫细胞膜内磷脂的脂肪酸组成的改变驱动的。
 
  3 母乳蛋白
 
  母乳蛋白大致可分为三大类:酪蛋白、乳清蛋白和黏蛋白(MUC)。酪蛋白和乳清蛋白在泌乳过程中所占比例最大,而MUC多为脂肪球膜蛋白,在母乳中所占比例较小。酪蛋白和乳清蛋白在婴儿消化道内会发生水解,产物活性肽具有多种生物活性。此外,乳铁蛋白作为母乳中主要的抗菌物质,其在婴儿免疫反应中的功能和作用机制已有文献进行综述。而近年来,以骨桥蛋白(OPN)、乳凝集素、细胞因子和MUC等为主的活性蛋白对婴儿肠道屏障功能的影响逐渐得到关注和认可。
 
  4 microRNA
 
  miRNA调控哺乳动物的免疫系统,其功能包括调节T细胞和B细胞的发育,释放炎症介质,中性粒细胞和单核细胞的增殖,树突状细胞和巨噬细胞的分化。母乳中含有丰富的miRNA,部分miRNA已经被证实能够在胃肠道中保持活性并调节基因,如在母乳中存在的牛奶miRNA、miR-182和miR-200已经被证明能够在成人胃肠道中发挥负反馈调节的作用。因此,阐明母乳miRNA在母乳喂养期间对婴儿的命运和功能,以及在此期间产生的任何长期影响,将是非常有意义的。母乳中的大多数miRNA的主要功能都是参与免疫调节反应,而且这些miRNA的含量尤其丰富。
 
  结     语
 
  母乳的成分复杂且个体差异很大,同一个体不同哺乳时期的母乳成分也不相同,这为母乳成分对婴幼儿生理功能研究增加了许多障碍。但母乳成分免疫功能的研究,对于提高人类哺乳生物学知识的了解,深入认识婴儿肠道屏障和免疫功能成熟,优化配方乳粉的生物功能是至关重要的。目前,HMO、母乳脂质、母乳蛋白及miRNA为主的分子降低感染和促进肠道屏障功能已有较深入的认识,但其分子机制尚未阐明,需要进一步的研究。
 
 
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