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烟酰胺核糖对酒精暴露小鼠抑郁样行为及肠黏膜通透性改善效果

放大字体  缩小字体 发布日期:2020-08-12
核心提示:酒精滥用是诱发抑郁症的关键危险因素,由此引发的严重危害已引起社会广泛关注,并成为公共卫生领域研究热点。
   酒精滥用是诱发抑郁症的关键危险因素,由此引发的严重危害已引起社会广泛关注,并成为公共卫生领域研究热点。肠道黏膜屏障是防止肠道内有害物质入侵机体内环境并维持其稳态的一道重要屏障,肠黏膜屏障完整性的破坏与炎症性肠病、酒精性肝病等多种疾病的发生发展密切相关。多项研究表明,抑郁症患者常伴有肠道屏障功能受损和肠黏膜通透性增加。因此,修复肠黏膜损伤、减少肠渗漏,可望作为新的作用靶点用于抑郁症防治。烟酰胺核糖(NR)作为一种VB3,主要来源于牛奶和酵母等。
 
  近年来,多项研究发现,NR作为一种营养补充剂具有神经保护作用,而神经可塑性、神经发生、神经营养状态、神经元死亡等都与抑郁症的发生密切相关。但目前关于NR对酒精性抑郁改善效果及肠黏膜屏障修复作用的研究却鲜有报道。青岛大学公共卫生学院的姜雨杉、梁惠*和青岛大学基础医学院的刘颖等人以酒精暴露小鼠为研究对象,探讨NR对其抑郁样行为的改善效果,并系统观察NR对其肠黏膜通透性的保护作用。
 
  1 烟酰胺核糖对酒精暴露小鼠认知功能损伤和行为的影响
 
  旷场实验结果显示,模型组小鼠的总运动距离和中央区域停留时间较对照组分别缩短了15.9%和27.7%,NR组小鼠则较模型组分别升高了10.5%和18.5%,但3 组间比较均未见显着性差异(P>0.05)(图1B)。糖水偏好实验结果显示,酒精暴露前,各组小鼠1 h和12 h的糖水偏爱度均未见显着性差异(P>0.05);酒精暴露10 周后,3 组小鼠1 h糖水偏爱度无明显差异,但12 h后,模型组小鼠糖水偏爱度较对照组显着降低了15.1%,NR组小鼠则较模型组显着提高了21.0%(P<0.05)(图1C2)。
 
  强迫游泳实验结果显示,模型组小鼠不动时间达到(168.6±34.4)s,与对照组((107.9±47.4)s)相比,显着延长了56.3%,NR补充使小鼠不动时间达到(95.8±24.8)s,较模型组明显缩短了43.2%(P<0.05)(图1D)。
 
  2 烟酰胺核糖对酒精暴露小鼠海马组织病理学的影响
 
  由图2可知,对照组和NR组小鼠海马组织CA1区细胞形态完整规则,排列整齐有序;模型组小鼠海马组织CA1区表现为部分胞体空染,细胞排列无序化,有部分不规则状的深染细胞,提示神经元损伤甚至死亡。
 
  3 烟酰胺核糖对酒精暴露小鼠血清BDNF水平的影响
 
  结果显示,模型组小鼠血清BDNF质量浓度达到(438.9±46.7)pg/mL,与对照组((638.1±77.3)pg/mL)相比,显着降低了31.2%;NR干预后,小鼠血清BDNF质量浓度达到(735.7±55.7)pg/mL,较模型组显着增加了67.6%,经统计学分析,均具有显着性差异(P<0.05)。
 
  4 烟酰胺核糖对酒精暴露小鼠肠黏膜通透性的影响
 
  结果显示,对照组血清LPS质量浓度为(13.2±3.0)ng/mL,模型组达到(22.5±1.8)ng/mL,较对照组显着升高了70.5%(P<0.05);透射电子显微镜结果显示,模型组小鼠空肠及结肠黏膜上皮细胞紧密连接模糊,电子密度降低,中间连接缝隙异常增宽;示踪实验结果显示,模型组小鼠空肠和结肠组织生物素示踪剂向黏膜下层渗透(图5);Western blot结果发现(图6),与对照组比较,模型组小鼠空肠及结肠occludin和ZO-1蛋白表达水平均显着降低(P<0.05)。NR补充使酒精暴露小鼠血清LPS质量浓度较模型组减少,达到(17.5±0.3)ng/mL;空肠及结肠黏膜上皮细胞连接装置得到明显修复(图5);肠黏膜渗透性降低;occludin和ZO-1蛋白表达水平亦出现不同程度升高,其中,空肠ZO-1蛋白表达水平较模型组显着升高(P<0.05)(图6)。
 
  讨    论
 
  本研究以NR为干预物,通过一系列行为学、病理学和生物标志物检测,观察其对酒精暴露小鼠抑郁样行为的改善效果;并采用多种肠黏膜通透性检测方法,探讨NR改善抑郁样行为可能的肠道屏障功能作用机制。
 
  旷场实验、糖水偏好实验和强迫游泳实验是目前评价动物模型抑郁样行为的常用方法。本研究结果发现,酒精暴露导致了小鼠典型抑郁状态的发生。如在旷场实验中,总运动距离的减少及其在中央区域停留时间的缩短,表明酒精暴露小鼠在面对新环境时的探索能力、好奇心及适应能力均受到明显影响;强迫游泳实验中不动时间的显着延长,表明酒精暴露小鼠表现出一定程度行为绝望状态;同时,糖水偏爱度的显着降低也提示酒精暴露小鼠欣快感的缺失。研究结果还发现,NR补充能够提高小鼠运动能力和探索行为,显着缓解小鼠绝望、淡漠等抑郁样行为,表明NR对酒精暴露小鼠抑郁样行为具有一定预防和保护作用。
 
  本研究结果发现,酒精暴露小鼠海马组织出现神经细胞损伤,且血清BDNF水平显着降低,而NR干预后均得到明显改善,表明除了典型的抑郁样行为外,酒精暴露小鼠也出现明显的抑郁样病理和生理学改变,从而进一步证实了本研究已成功建立酒精性抑郁的小鼠模型,并进一步肯定了NR对小鼠酒精性抑郁具有一定的预防和保护作用。
 
  本研究检测结果发现,酒精暴露小鼠存在肠黏膜通透性和血清LPS异常增高的现象,NR补充使肠黏膜紧密连接等细胞连接装置得到有效修复,渗透性降低,血清LPS含量也出现一定程度的下降。以上结果均表明,NR补充可使小鼠肠黏膜屏障损伤状况得到有效缓解和改善,这可能是NR对小鼠酒精性抑郁发挥预防和保护作用的机制之一。
 
  综上,NR作为一种重要的营养补充成分,可有效缓解酒精暴露小鼠抑郁样行为,其作用机制可能与NR对酒精性抑郁小鼠肠黏膜通透性的修复作用有关。这些新发现为合理补充膳食营养素以改善人体健康提供了科学依据。
 
 
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