《Microbiome》发表的南京大学李建梅和孔令东与团队的最新研究发现，高果糖引起的小鼠神经炎症和损伤，与肠道菌群失调和肠道屏障损伤有关，而补充短链脂肪酸（SCFAs）或吡格列酮（PPAR-γ激动剂），可活化结肠NLRP6炎症，改善上述问题。
肠道微生物与神经炎症
肠道微生物包括寄居在人体肠道的细菌、真菌、病毒等，其数量庞大，远超过人体细胞数的总和，可通过多种途径作用于中枢神经系统，不仅可以影响神经系统的正常发育，还参与了许多神经精神疾病的发病过程。高果糖饮食导致了动物海马神经炎症反应和神经元丢失，但其潜在机制尚不清楚。由此，基于肠道微生物群和肠上皮屏障的改变，研究证实了高果糖饮食引起海马神经炎症的原因。
肠上皮屏障阻止外部抗原从肠腔进入宿主，然而一些饮食成分，如果糖、脂肪和血红素，会改变小鼠的肠道微生物群，破坏肠道上皮屏障的完整性。特别是，富含果糖的饮食会导致肠道微生物失调，导致啮齿动物的微生物代谢紊乱和肠道上皮屏障损伤。饮食果糖还破坏海马能量稳态，诱导神经炎症和神经元损伤，并损害啮齿动物的空间学习和记忆。
在普遍高糖高脂饮食的西方国家人群中，神经炎症的发病率更高。南京大学研究团队通过C57BL/6N小鼠模型，来研究短链脂肪酸是否可以改善高果糖诱导小鼠海马神经炎症。
膳食果糖诱导的肠道失调促进小鼠海马神经炎症：短链脂肪酸的益处
实验选取了在SPF条件下饲养的4周龄雄性C57BL/6N小鼠(17-20?g)，分为对照组（30只）和果糖喂养组（30只）。在实验Ⅰ和实验Ⅱ开始前，首先给小鼠喂食标准饮食以及正常饮用水4周，并根据Choi报告中的改良配方添加约30%的果糖，用标准小鼠食物制作高果糖饮食，通过每天一次的灌胃引发C57BL/6N小鼠海马神经炎症反应、反应性胶质增生和神经元丢失。4周后，以不同的方式处理实验Ⅰ和实验Ⅱ中的对照组和果糖喂养组。
在实验Ⅰ中，对照组和果糖喂养组的小鼠中有一半在过去四周接受了广谱抗生素的治疗。在实验Ⅱ中，在第四周将果糖喂养的小鼠分为三个亚组（15只小鼠/组），两组分别喂食高果糖饮食并同时用短链脂肪酸（SCFAs）或吡格列酮（PPAR-γ激动剂）治疗八周，另一组继续喂食高果糖饮食，并将乙酸钠、丙酸钠和丁酸钠的混合物以3：1：1的比例掺入高果糖饮食中，每天一次通过管饲法给小鼠口服30mg /kg剂量的吡格列酮。在整个实验中每周记录一次体重，并通过体内渗透性测定、血液和组织样本采集、16SrRNA基因序列分析、粪便SCFAs浓度测定来观察。
高果糖饮食导致C57BL / 6N小鼠的结肠NLRP6炎性体功能障碍，由SCFAs改善
SCFA和吡格列酮在高果糖饮食喂养的C57BL / 6N小鼠中抑制海马神经炎症并防止神经元丢失
结果显示，用广谱抗生素去除肠道微生物群可抑制果糖喂养小鼠的海马神经炎症反应，但这些动物仍表现出神经元丢失。此外，在果糖喂养的小鼠体内观察到肠道微生物群组成改变，短链脂肪酸（SCFAs）减少，肠上皮屏障损伤，含NLRP6炎症性功能障碍、高水平的血清内毒素和FITC-葡聚糖。值得注意的是，SCFAs和吡格列酮塑造了肠道微生物群，改善了果糖喂养小鼠的肠上皮屏障损伤和NLRP6炎症功能障碍。
SCFAs介导的NLRP6炎症激活被组胺（一种细菌代谢产物）抑制在离体结肠外植体中，并在NLRP6 siRNA转染的小鼠CT26结肠癌细胞中受到抑制。然而，吡格列酮和GW9662（一种PPAR-γ拮抗剂）对SCFAs介导的NLRP6炎性体激活没有影响，表明SCFA可以独立于PPAR-γ活化而刺激NLRP6炎性体。SCFAs和吡格列酮可预防果糖诱导的小鼠海马神经炎症反应和神经元丢失。此外，SCFAs还激活了对照小鼠海马DG中的结肠NLRP6炎症小体和DCX+新生神经元。
肠道生态失衡是高果糖饮食诱导的C57BL/6N小鼠海马神经炎症的一个关键因素，可能是由肠道上皮屏障受损介导的。结肠NLRP6炎症小体缺陷可导致肠上皮屏障受损。SCFAs可以刺激NLRP6发挥抗炎作用，改善肠上皮屏障的损伤，从而起到保护海马神经炎症和神经元丢失的作用。
