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人体肠道病毒组的组成与人体健康

放大字体  缩小字体 发布日期:2018-05-04
核心提示:人体肠道病毒组组成复杂,并且存在显着的个体差异。人体肠道病毒组主要为原核病毒即噬菌体,达到90%以上。这些病毒以DNA病毒为主,伴有少数RNA病毒。人体肠道病毒组的相关研究首次见于2003年,研究者通过鸟枪测序法对分离自健康成人粪便的病毒颗粒物进行了测序,该研究估计成人粪便样品中大约有1200种病毒,多为长尾噬菌体科(Siphoviridae)。
   人体肠道病毒组组成复杂,并且存在显着的个体差异。人体肠道病毒组主要为原核病毒即噬菌体,达到90%以上。这些病毒以DNA病毒为主,伴有少数RNA病毒。人体肠道病毒组的相关研究首次见于2003年,研究者通过鸟枪测序法对分离自健康成人粪便的病毒颗粒物进行了测序,该研究估计成人粪便样品中大约有1200种病毒,多为长尾噬菌体科(Siphoviridae)。
 
  人体肠道病毒组中,温和噬菌体(temperate phage)占绝大多数。温和噬菌体也称溶原性噬菌体(lysogenic phage),它感染宿主细菌后不会立即引起细菌裂解,而是与宿主细胞建立一种共生关系。温和噬菌体在感染宿主菌的过程中,会根据环境来调节其裂解-溶原决策。
 
  例如,芽孢杆菌(Bacillus)噬菌体能够产生一种多肽分子并释放到环境中作为交流信号,在之后的感染中,子代噬菌体通过感知多肽分子的浓度来决定是否进入溶原状态,如当多肽分子浓度较高时则进入溶原状态。人粪便样本中的病毒种类与细菌种类的比值接近1:1,低于海洋环境等自然生态系统中病毒种类与细菌种类的比值(约10:1),说明人体肠道环境中噬菌体的生活方式不同于其他环境中捕食性的病毒-细菌动态关系模式。
 
  人体肠道为包括噬菌体在内的人体微生物提供了理想的生存环境。人肠道病毒组的组成会随着环境、年龄、饮食及生活方式等因素的变化而改变。人体肠道微生物的形成始于婴儿出生,并在2–3岁内形成类似于成人肠道微生物组的组成结构。在这段时间内,真核病毒及细菌组不断扩张,同时噬菌体构成不断变化,噬菌体-细菌的关系呈现为高捕食者-低被捕食者的持续变化关系。
 
  在一项对1周大健康婴儿肠道DNA病毒组的特征研究中,研究者对比了产后1周和2周婴儿粪便微生物群落中病毒的丰度,结果表明,在生命的初期阶段,病毒群落组成变化剧烈,超过半数的在第1周出现的病毒种类在第2周检测不到。这种婴儿时期肠道病毒组的不稳定性与婴儿肠道微生物组构成的快速变化相一致。
 
  与婴儿时期肠道病毒组变化剧烈的特征不同,成人肠道病毒组具有一定的稳定性。人体肠道噬菌体组的纵向变化与多样性产生逆转录因子(Diversity Generating Retroelements,DGRs)和病毒编码的规律成簇间隔短回文重复序列(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats arrays,CRISPR arrays)有关。
 
  在一项研究中,研究者在1年中的3个时间点对成人同卵双胞胎及其母亲的粪便样品进行研究,结果表明,家庭成员间的肠道微生物组比其他人具有更高的相似性,暗示了环境暴露在人体肠道微生物群落形成过程中的重要作用;同时,研究显示双胞胎与其母亲间的病毒组差异远远大于相应的细菌组差异,表明个体之间的病毒组存在明显的差异。尽管个体之间的病毒组差异明显,成人个体内部的病毒组的纵向变化却很小。
 
  在1年内,人体内超过95%的噬菌体型保持不变,其中,以DNA病毒为主,主要为少数基因相似度超过99%的温和噬菌体。此外,最新发现的一种可能专一感染拟杆菌(Bacteroides)的噬菌体株crAssphage (cross-Assembled phage)广泛分布在人群中,说明人体肠道噬菌体可能在群体性水平存在一定的特征。另外,健康成人在一项为期8天的研究期内摄入了规定的饮食,研究显示粪便样品中的细菌群落和病毒群落都发生了明显的变化;并且,相同饮食的个体之间的微生物群落差异在晚期时间点有了降低,说明饮食对人体肠道细菌组和病毒组都有影响。
 
  长久以来,人们对病毒的认识局限于病毒感染人体并引起病症。但是,人类基因组和微生物组研究显示病毒与人体间存在着更广泛的相互作用。有些病毒对人体是无害的,甚至是有益的;有些病毒对人体的作用是有害或者有益会随着环境的变化而改变。一般来说,完全适应人体环境的病毒不会产生临床症状,它们通过与宿主间达成平衡来避免逆选择作用;另外,某些病毒甚至能够参与宿主的生理生化过程。
 
  通过大规模的元基因组分析,我们揭示了在美国健康人群中HPV (human papillomavirus)感染率高达67%,但这些人群并未表现出明显的症状。此外,我们最新的研究显示,HIV (human immunodeficiency virus)的感染可以导致病人肠道微生物组的显着变化。总体来说,病毒-宿主间的关系是动态的共同进化关系。
 
  肠道病毒的数量巨大,暗示了肠道病毒对人体健康的影响可能主要是正面的。早期的肠道病毒感染能够产生有益影响,如年轻时的病毒感染可能有助于免疫系统的发育,从而抵抗随后的感染和阻止导致过敏症的过度免疫反应。早期,已知人感染病毒中的多瘤病毒仅有2种能感染人类。
 
  利用宏基因组方法,研究人员鉴定出了13种已知的多瘤病毒株,并将其中一些病毒与免疫抑制器官移植患者、艾滋病患者的神经或肾脏损伤、皮肤癌等疾病相关联。另外,炎症性肠病的发生需要遗传因素、细菌和诺如病毒共同作用。但是,并非所有的人感染病毒对人体是有害的,研究发现诺如病毒感染小鼠2周后有助于小鼠恢复肠道表层细胞数量及功能,可以部分代替肠道菌群的功能,并且还有助于恢复肠道免疫系统功能。
 
  早期研究显示,噬菌体含有对宿主细菌有利的基因,比如毒力因子相关基因,同时,噬菌体可以通过基因的水平转移使细菌快速产生对药物的抗性,并对人体健康造成一定程度的影响。研究人员指出,人们可能忽略了病毒在肥胖症、糖尿病和常见炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)中起到的作用。
 
  Virgin等人分别研究了生活在芝加哥、波士顿和英国的3组克罗恩病或溃疡性结肠炎患者,将患者粪便病毒DNA与同一地区(有时甚至是同一个家庭)的健康人进行比较,结果表明,炎症性肠病患者肠道内的病毒多样性明显增加,大多为噬菌体。据推测,炎症性肠病可能使肠道细菌死亡并释放出噬菌体,也可能是有新的噬菌体进入肠道,影响了消化系统或微生物组,进而引发疾病。
 
  在一项人肠道病毒组研究中,研究者对采集自12个人的粪便样品进行了病毒颗粒物宏基因组分析,识别出了51个高变位点,蛋白结构预测显示,有一部分与Ig免疫球蛋白超家族相类似。有研究显示,噬菌体通过类Ig免疫球蛋白和人肠道粘膜相结合,帮助人体抵抗细菌的感染。
 
  在双胞胎肠道病毒组的研究中,结果显示,肠道噬菌体含有丰富的与厌氧核苷酸合成、细胞壁合成和降解等生理过程相关的基因,还包括改变宿主细菌受体及防止重复感染的基因。另外,很多噬菌体基因编码与碳水化合物的转移和利用有关的基因,尤其在肠道环境中,碳水化合物的利用是一个重要的适应因子;同时,基因的水平转移使得噬菌体基因组中的碳水化合物代谢利用相关基因能够进入宿主细菌,这对宿主细菌在肠道中的稳定生存是有利的。目前,噬菌体中大量的与新陈代谢、适应因子相关的基因在肠道微生物生态系统中的功能仍然有待深入研究。
 
 
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