目前，已有研究发现补充益生菌在抑制酒精性肝损伤、肝癌等方面具有明显的效果，但关于益生菌补充对抗结核药药物性肝损伤及肠道菌群紊乱影响的研究鲜有报道。因此，来自青岛大学公共卫生学院的李园园，郝海波，葛 冰等人根据干酪乳杆菌（LcS）在人群中表现出明显改善作用的剂量，设置了低剂量和高剂量LcS组对服用吡嗪酰胺的大鼠进行干预，把益生菌补充与吡嗪酰胺药物性肝损伤和肠道菌群紊乱结合起来，通过检测大鼠肝脏组织学变化、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平及肠道菌群代表菌株的改变，初步探讨益生菌改善吡嗪酰胺药物性肝损伤及肠道菌群紊乱的效果，为将来更深入的益生菌与抗结核药药物性肝损伤及肠黏膜屏障损伤的相关研究提供理论依据。
1. 肝脏组织病理学变化
NC组大鼠肝小叶结构清晰，肝索呈放射状排列，肝细胞胞浆均匀，肝细胞无明显水肿及脂肪变性；L0组大鼠肝细胞中度水肿，胞浆疏松化，出现明显的气球样变，肝索结构及窦周隙消失，伴有炎性细胞浸润；不同剂量的LcS组大鼠肝小叶结构均较L0组得到明显改善，肝小叶结构清晰，肝索呈放射状排列，肝细胞胞浆均匀，其中L1组大鼠肝细胞轻度水肿，胞浆疏松化；L2组大鼠接近NC组大鼠。L0组大鼠分数明显高于NC组，经过不同剂量的LcS干预后，评分接近NC组，较L0组显着下降。
2. 肝功能血清学指标
L0组大鼠血清中ALT和AST水平明显升高，均达到了NC组的1.3 倍左右（P＜0.05）；补充不同剂量的LcS后，大鼠血清中ALT及AST水平较L0组均明显降低（P＜0.05）。
3. 粪便肠道菌群分析结果
3.1
样品熔解曲线
各qPCR完毕后可见熔解曲线均为单峰，说明扩增产物单一，产物均为目的DNA片段，结果真实性较好。
3.2
定量分析结果
3.2.1 双歧杆菌
在实验干预前大鼠各组间及组内差异均无统计学意义；大鼠经过不同分组及干预时间的延长，其组间及组内均具有统计学差异（F＝2567.562，P＜0.05；F＝5.490，P＜0.05）。从分组来看，在干预第6周末，L0组大鼠较NC组双歧杆菌的数量明显降低；L1组和L2组大鼠双歧杆菌的数量较L0组均明显升高，分别达到了L0组的1.24 倍和1.44 倍（P＜0.05）；在干预第10周末，L2组大鼠与L0组相比，双歧杆菌的数量明显升高，达到了L0组的1.46 倍（P＜0.05）；从干预时间上，与干预第0周相比，L2组在干预第10周末双歧杆菌的数量明显升高。
3.2.2 乳酸杆菌
在实验干预前大鼠各组间及组内差异均无统计学意义；大鼠经过不同分组及干预时间的延长，其组间及组内均具有统计学差异（F＝3568.368，P＜0.05；F＝6.515，P＜0.05）。从分组来看，在干预第6周末，L0组大鼠较NC组乳酸杆菌的数量明显降低，降低了10.8%（P＜0.05）；L2组大鼠乳酸杆菌的数量较L0组与L1组均明显升高，分别达到了1.17 倍和1.14 倍（P＜0.05）；在干预第10周末，L2组大鼠与L0组相比，乳酸杆菌的数量明显升高，达到了L0组的1.08 倍（P＜0.05）。从干预时间上，L0组及L1组大鼠在干预第6周末，乳酸杆菌的量较干预前均显着降低；L0组及L1组大鼠在干预第10周末，乳酸杆菌的量较第6周末明显升高，接近干预前水平；L2组大鼠在干预第10周末，乳酸杆菌的量较干预前明显升高。
3.2.3 大肠杆菌
在实验干预前大鼠各组间及组内差异均无统计学意义；大鼠经过不同分组及干预时间的延长，其组间具有统计学差异（F＝3534.307，P＜0.05）。从分组来看，在干预第6周末，L0组大鼠较NC组大肠杆菌的数量明显升高（P＜0.05）；L1组和L2组大鼠大肠杆菌的数量较L0组均明显降低（P＜0.05）；在干预第10周末，L0组大鼠较NC组大肠杆菌的数量明显升高（P＜0.05）。从干预时间上，L0组大鼠在干预第6周末，大肠杆菌的量较第0周显着升高；在干预第10周末，大肠杆菌的量较第6周末明显降低，接近干预前水平。
结 论
经吡嗪酰胺处理10 周后，L0组大鼠苏木精-伊红染色切片显示肝细胞中度水肿，出现明显的气球样变，肝索结构消失并伴有炎性细胞浸润，病理学评分达到3.20 分，血清ALT及AST水平分别升高到95.90 U/L和188.60 U/L，显着高于正常对照组的73.90 U/L和139.20 U/L，说明肝损伤造模成功。经过不同剂量的LcS干预10 周后，大鼠肝小叶结构均较L0组得到明显改善，病理学评分、血清ALT和AST水平均降低到正常对照组水平。实验菌株定量分析结果显示，大鼠经过不同分组及干预时间的延长，3 种代表菌株在组间及组内均具有统计学差异。从分组来看，高剂量LcS组大鼠在干预第6周末及干预第10周末，双歧杆菌和乳酸杆菌的量均较L0组明显升高，大肠杆菌的量明显降低（P＜0.05）；从干预时间来看，高剂量LcS组大鼠在干预第10周末，双歧杆菌和乳酸杆菌的量均较干预前显着增加，分别达到干预前的1.18 倍和1.03 倍。结论：LcS对吡嗪酰胺诱导的肝损伤及肠道菌群紊乱具有一定的改善作用，且随着时间的延长及剂量的增加，效果更明显。其作用机制可能与LcS维持肠道内环境稳态、调节肠道菌群有关。
